O analiză a dovezilor științifice pentru THC-CBD. Spray oromucosal (Nabiximoli) în gestionarea durerii cronice

Abstract

Prevalența cu 20% a durerii cronice în populația generală este o problemă majoră de sănătate, având în vedere afectarea adesea profundă asociată a activităților zilnice, starea ocupării forței de muncă și calitatea vieții legate de sănătate la suferinzi. Utilizarea resurselor asociate cu durerea cronică reprezintă o povară enormă pentru sistemele de sănătate. Deși analgezia bazată pe scara de durere a Organizației Mondiale a Sănătății continuă să fie principalul pilon al gestionării durerii cronice, în afară de durerea cronică a cancerului sau îngrijirea de la sfârșitul vieții, utilizarea prelungită a medicamentelor antiinflamatoare sau a opioidelor pentru gestionarea durerii cronice este rareori durabilă. Deoarece se știe că sistemul endocanabinoid controlează durerea la niveluri periferice, coloanei vertebrale și supraspinale, interesul pentru consumul medical al canabisului este în creștere. Un amestec propriu de extracte din planta de canabis care conțin delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) și canabidiol (CBD) ca principali canabinoizi este formulat ca spray oromucosal (denumire USAN: nabiximoli) și standardizat pentru a asigura calitate, consistență și stabilitate. Dovezile cumulate din studiile clinice și o analiză exploratorie a Registrului German de Durere sugerează că rata de 1:1 THC:CBD din sprayul oromucosal poate avea un rol în gestionarea durerii neuropatice cronice.

Introducere

Durerea cronică este definită ca durerea persistentă sau recurentă, care durează mai mult de 3 luni, caracterizată prin durere fizică persistentă, dizabilități, tulburări emoționale (1) și retragere socială, afecțiuni canceroase, post-traumatice și post-chirurgicale, neuropatice, cefalee și orofaciale, viscerale și musculo-scheletice (2). Cele mai frecvente afecțiuni asociate cu durerea cronică sunt durerile de spate, durerile articulare datorate osteoartrozei sau bolilor reumatice și cancerului (3-5). Durerea neuropatică este definită ca durerea cauzată de o leziune primară sau o disfuncție a sistemului nervos (6-7).

Deși estimările pentru prevalența durerii cronice variază în funcție de definiția acesteia, de populația analizată și de metoda utilizată pentru colectarea datelor, povara este considerabilă, afectând mai mult de 20% din oameni la nivel global (8-14).

Prin interferența cu activitățile zilnice, statutul de angajare și capacitatea de a lucra eficient, durerea cronică poate afecta profund bunăstarea generală a celor care suferă. Durerea cronică este frecvent însoțită de depresie, anxietate și dificultăți de somn care se combină pentru a reduce în continuare calitatea vieții legate de sănătate (HR-QoL). Povara cumulativă a durerii cronice devine mai pronunțată odată cu creșterea severității (15-16), starea și capacitatea de a lucra (17-20).

Durerea cronică are un cost economic substanțial, în mare parte datorită utilizării crescute a resurselor de sănătate. În 2010, în Statele Unite (SUA), costurile anuale totale atribuite durerii cronice au fost estimate la 560–635 miliarde USD (21). În Europa, costurile directe și indirecte ale asistenței medicale ale tulburărilor cronice ale durerii sunt estimate la 2-3% din PIB în toate statele membre (16), care s-au ridicat la aproximativ 450 miliarde EUR în 2016 (22).

Tratamentul durerii cronice

Gestionarea optimă a durerii cronice implică o combinație de abordări medicale și psihosociale care vizează deplasarea focalizării tratamentului de la ameliorarea durerii către o funcție sporită și bunăstare în ciuda durerii cronice. Analgezicele pentru utilizare în durerea cronică includ paracetamolul, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și opioidele conform scării analgezice ale OMS, suplimentate de agenți adjuvanți (de exemplu, relaxanți musculari, anxiolitici sau hipnotici) (23-24). Cu toate acestea, analgezia farmacologică este rareori o abordare durabilă a gestionării durerii cronice din cauza limitărilor de siguranță și a potențialului de abuz / utilizare abuzivă asociate cu utilizarea prelungită a acestor agenți.

Un factor major care a contribuit la epidemia de opioide din SUA a fost creșterea prescrierii de opioide ca parte a unei strategii mai largi de îmbunătățire a gestionării durerii, dar, în cele din urmă, a dus la o creștere dramatică a numărului de decese de supradozaj cu opioide pe bază de rețetă (25). Datele epidemiologice sugerează că utilizarea opioidelor este o problemă și în Europa (26). În 2017, cele șase țări cu cel mai mare consum de opioide (raportate ca doze zilnice definite pe milion de locuitori pe zi) erau, în ordine, SUA, Germania, Canada, Austria, Belgia și Elveția (28).

Pentru a controla criza de opiacee, liniile directoare sunt împotriva utilizării opioidelor pentru gestionarea durerii cronice. În SUA, liniile directoare ale Centrelor pentru Controlul Bolilor (CDC) pledează pentru terapiile non-farmacologice și non-opioide ca alegeri preferate pentru gestionarea durerii cronice (25-29). Liniile directoare ale CDC și ale Societății Americane de Medici Intervenționali ai Durerii recomandă ca terapia cu opioide să fie luată în considerare pentru durerea cronică numai dacă beneficiile în ceea ce privește ameliorarea durerii și funcționarea îmbunătățită sunt susceptibile de a depăși riscurile pacientului (25-29-30). Recomandările experților Federației Europene ale Durerii despre utilizarea sigură și adecvată a opioidelor în gestionarea durerii cronice recomandă că terapia va fi inițiată numai după eșecul unor analgezice mai puțin puternice și terapii adjuvante și / sau reabilitare (31). În tipurile de durere cu răspuns limitat la medicamentele opioide (de exemplu, durerea neuropatică), ghidurile Federației Europene a Societăților Neurologice recomandă o gamă variată de agenți pentru prima, a doua și a treia linie de tratament (32).

Canabinoizi în gestionarea durerii cronice (Mecanismul de acțiune al canabinoizilor)

Descoperirea sistemului endocanabinoid și rolul său în controlul durerii și obișnuința cu stresul au sugerat că, canabinoizii pot fi utili pentru gestionarea condițiilor de durere (33-34). Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), un agonist parțial al canabinoidului de tip 1 (CB1) și receptorii de tip 2 (CB2), imită efectele canabinoizilor endogeni (35-38). Receptorii CB1, care mediază multe dintre efectele psihoactive ale canabinoizilor, sunt localizați în mod obișnuit pe regiunile axonale preterminale și axonii în mai multe regiuni ale creierului, deși sunt, de asemenea, prezente și în unele țesuturi periferice. Receptorii CB2 se găsesc în câțiva neuroni, dar în principal în celulele imune și hematopoietice (36-37-39-40). Receptorii canabinoizi sunt membri ai superfamiliei receptorului domeniului 7-transmembranar cuplat cu proteina G. Liganzii endogeni ai acestor receptori, cunoscuți sub numele de endocanabinoizi, sunt derivații acidului arahidonic N-arahidonoiletanolamină (anandamidă) și 2-arahidonoilglicerol (41). Endocanabinoizii acționează ca neuromodulatori (42-43) și sunt molecule de semnalizare importante în dezvoltarea neuronală și glială (44).

Activarea mediată de THC a receptorilor presinaptici CB1 inhibă eliberarea neurotransmițătorului în neuronii excitatori glutamatergici și inhibitori ai acidului γ-aminobutiric (GABA) în căi, inclusiv hipocampul, după întreruperea funcției sinaptice (45-46). Canabidiolul (CBD) nu are efecte agoniste asupra receptorilor CB1 și CB2 (35), deși în condiții experimentale (concentrații <1 μM) a arătat o modulație alosterică negativă necompetitivă a receptorilor CB1 (47). Efectele CBD sunt probabil datorate modulației mai multor sisteme de semnalizare non-endocanabinoide (36-48-49). La concentrații micromolare / sub-micromolare, CBD-ul blochează transportatorii de nucleozide echilibrate care mediază transportul nucleozidelor, nucleobazelor și analogilor terapeutici (50); modulează potențialul receptorului tranzitoriu al canalului de ioni de tip 8, care este senzorul primar de frig la om (51) și modulează receptorul GPR55 cuplat cu proteina G, un receptor de lizofosfatidilinozitol probabil implicat în multiple căi fiziologice și fiziopatologice (52).

În plus, CBD-ul îmbunătățește activitatea receptorilor 5-HT_1a care sunt mediatori cheie ai anxietății și comportamentelor asemănătoare depresiei; sistemul nervos central (53) și modulează activitatea receptorilor tranzitorii potențiali care joacă un rol critic în răspândirea depresiei corticale și sunt o țintă pentru gestionarea durerii (55). CBD-ul are efecte bidirecționale asupra ionilor de calciu intracelulari și este un puternic antioxidant (36-48-49).

Activarea receptorilor canabinoizi de către canabinoizi endogeni sau administrați extern au efecte multiple asociate analgeziei mediate de sistemul nervos periferic și central (40). Aceste efecte includ inhibarea transmisiei nociceptive ascendente, activarea căii inhibitoare descendente și modificarea componentei emoționale a durerii. Activarea receptorilor CB1 localizați în terminalele nociceptive periferice inhibă activitatea neuronilor nociceptivi. La nivel spinal, activarea receptorilor CB1 localizați în ganglionii rădăcinii dorsale și în cornul dorsal al măduvei spinării inhibă eliberarea neurotransmițătorului și transmiterea durerii. La nivel supraspinal, activarea receptorilor CB1 localizați în principal în talamus inhibă transmisia nociceptivă ascendentă și activează calea inhibitoare descendentă prin inhibarea eliberării GABA. Efectele emoționale și cognitive ale durerii sunt modificate prin activarea receptorului CB1 care acționează în sistemul limbic și în zonele corticale ale creierului. În plus, activarea receptorilor periferici CB2 localizați pe celulele imune și keratinocite reduce eliberarea moleculelor pronociceptive. La nivelul măduvei spinării, activarea receptorului CB2 modulează răspunsurile imune, ducând la inhibarea sensibilizării neuronale în timpul durerilor cronice.

În studiile preclinice, activarea receptorilor canabinoizi a redus durerea inflamatorie neuropatică și cronică (35-40-48), reducerea alodiniei mecanice și scăderea comportamentului asemănător anxietății (56). Constatările sunt importante, deoarece arată că efectele CBD-ului se referă nu numai la reducerea intensității durerii și modificarea calității durerii, ci mai ales la o schimbare a comportamentului legat de anxietate.

Concluzii

Durerea cronică este o afecțiune obișnuită și frecvent debilitantă care poartă o mare povară individuală și socială. Numeroși factori etiologici contribuie la dezvoltarea acestuia. Descoperirea sistemului endocanabinoid și rolul său în controlul durerii și obișnuința cu stresul au sugerat că canabinoizii pot fi utili pentru gestionarea condițiilor durerii. Activarea receptorilor canabinoizi au multiple efecte asociate analgeziei mediate de sistemul nervos periferic și central.

Sprayul oromucosal cu o rată de 1:1 THC:CBD, un medicament derivat din canabis aprobat pentru ameliorarea simptomatică a spasticității legate de scleroza multiplă (SM), a fost, de asemenea, investigat ca tratament suplimentar pentru durere. Rezultatele studiilor clinice controlate cu placebo în durerea cronică legată de cancer au fost echivoce. Eficacitatea analgezică a sprayului oromucosal a fost mai evidentă în studiile clinice controlate cu placebo de durere neuropatică cronică, în special durere neuropatică asociată cu SM, cu unii pacienți care au beneficiat pe termen lung (până la 2 ani). O analiză a German Pain e-Registry la pacienții cu durere cronică severă tratați în practica zilnică cu acest spray (nabiximoli) a arătat cele mai bune rezultate în subgrupul durerii neuropatice comparativ cu subgrupurile durerii nociceptive sau mixte. Pe parcursul tuturor studiilor revizuite la pacienți cu durere cronică legată de cancer sau non-malignă, nu au fost identificate noi probleme de siguranță și nu au existat dovezi de toleranță în timpul utilizării prelungite.

Principalele limitări ale studiilor revizuite aici sunt durata scurtă (pentru o afecțiune cronică). Deși setul de date pentru sprayul oromucosal cu rată de 1:1 THC:CBD în durerea cronică include două studii de extensie, doar un număr limitat de pacienți au primit tratament pe termen lung.

Referințe:

1. Hylands-White N, Duarte RV, Raphael JH. An overview of treatment approaches for chronic pain management. Rheumatol Int. 2017;37:29–42. doi:10.1007/s00296-016-3481-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Treede RD, Rief W, Barke A, et al. A classification of chronic pain for ICD-11. Pain. 2015;156:1003–1007. doi:10.1097/j.pain.0000000000000160 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Siebenhuener K, Eschmann E, Kienast A, et al. Chronic pain: how challenging are DDIs in the analgesic treatment of inpatients with multiple chronic conditions?. PLoS One. 2017;12:e0168987. doi:10.1371/journal.pone.0168987 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Müller-Schwefe GH. European survey of chronic pain patients: results for Germany. Curr Med Res Opin. 2011;27:2099–2106. doi:10.1185/03007995.2011.621935 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Langley PC, Ruiz-Iban MA, Molina JT, De Andres J, Castellón JR. The prevalence, correlates and treatment of pain in Spain. J Med Econ. 2011;14:367–380. doi:10.3111/13696998.2011.583303 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology. 2008;70:1630–1635. doi:10.1212/01.wnl.0000282763.29778.59 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17002. doi:10.1038/nrdp.2017.2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain. 2006;10:287–333. doi:10.1016/j.ejpain.2005.06.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Gureje O, Von Korff M, Simon GE, Gater R. Persistent pain and well-being. A World Health Organization study in primary care. JAMA. 1998;280:147–151. doi:10.1001/jama.280.2.147 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Bouhassira D, Lantéri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain. 2008;136:380–387. doi:10.1016/j.pain.2007.08.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ. The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain. 2006;7:281–289. doi:10.1016/j.jpain.2005.11.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Fayaz A, Croft P, Langford RM, Donaldson LJ, Jones GT. Prevalence of chronic pain in the UK: a systematic review and meta-analysis of population studies. BMJ Open. 2016;6:e010364. doi:10.1136/bmjopen-2015-010364 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Fatoye F, Gebrye T, Odeyemi I. Real-world incidence and prevalence of low back pain using routinely collected data. Rheumatol Int. 2019;39(4):619–626. doi:10.1007/s00296-019-04273-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Toth C, Lander J, Wiebe S. The prevalence and impact of chronic pain with neuropathic pain symptoms in the general population. Pain Med. 2009;10:918–929. doi:10.1111/j.1526-4637.2009.00655.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Langley PC. The prevalence, correlates and treatment of pain in the European Union. Curr Med Res Opin. 2011;27:463–480. doi:10.1185/03007995.2010.542136 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Breivik H, Eisenberg E, O’Brien T, OPENMinds. The individual and societal burden of chronic pain in Europe: the case for strategic prioritisation and action to improve knowledge and availability of appropriate care. BMC Public Health. 2013;13:1229. doi:10.1186/1471-2458-13-1229 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. O’Connor AB. Neuropathic pain: quality-of-life impact, costs and cost effectiveness of therapy. Pharmacoeconomics. 2009;27:95–112. doi:10.2165/00019053-200927020-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Attal N, Lanteri-Minet M, Laurent B, Fermanian J, Bouhassira D. The specific disease burden of neuropathic pain: results of a French nationwide survey. Pain. 2011;152:2836–2843. doi:10.1016/j.pain.2011.09.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Smith BH, Torrance N. Epidemiology of neuropathic pain. Pain Manag. 2011;1:87–96. doi:10.2217/pmt.10.5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Langley PC, Van Litsenburg C, Cappelleri JC, Carroll D. The burden associated with neuropathic pain in Western Europe. J Med Econ. 2013;16:85–95. doi:10.3111/13696998.2012.729548 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Gaskin DJ, Richard P. The economic costs of pain in the United States. J Pain. 2012;13:715–724. doi:10.1016/j.jpain.2012.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. EuroStat. Eurostat news release. Eurostat. [Online]; March30, 2017. Cited September27, 2019 Available from: http://ec.europa.eu/eurostat/documents/2995521/7962764/1-30032017-AP-EN.pdf.

23. World Health Organization (WHO). Cancer pain relief; 1986. https://apps.who.int/iris/handle/10665/43944. Accessed January18, 2020.

24. Reid C, Davies A. The World Health Organization three-step analgesic ladder comes of age. Palliat Med. 2004;1:175–176. doi:10.1191/0269216304pm897ed [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Frieden TR, Houry D. Reducing the risks of relief–the CDC opioid-prescribing guideline. N Engl J Med. 2016;374:1501–1504. doi:10.1056/NEJMp1515917 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Just JM, Schwerbrock F, Bleckwenn M, Schnakenberg R, Weckbecker K. Opioid use disorder in chronic non-cancer pain in Germany: a cross sectional study. BMJ Open. 2019;9:e026871. doi:10.1136/bmjopen-2018-026871 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Kalkman GA, Kramers C, van Dongen RT, van den Brink W, Schellekens A. Trends in use and misuse of opioids in the Netherlands: a retrospective, multi-source database study. Lancet Publ Health. 2019;4:e498–e505. doi:10.1016/S2468-2667(19)30128-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. International Narcotics Control Board. Narcotic Drugs. Estimated World Requirements for 2019; 2018. Statistics for 2017 Available from: https://www.drugsandalcohol.ie/30398/1/INCB-Narcotics_Drugs_Technical_Publication_2018.pdf. Accessed January9, 2020..

29. Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain – United States, 2016. MMWR Recomm Rep. 2016;65(1):1–49. doi:10.15585/mmwr.rr6501e1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Manchikanti L, Kaye AM, Knezevic NN, et al. Responsible, safe, and effective prescription of opioids for chronic non-cancer pain: american Society of Interventional Pain Physicians (ASIPP) guidelines. Pain Physician. 2017;20:S3–S92. doi:10.36076/ppj.2017.s92 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. O’Brien T, Christrup LL, Drewes AM, et al. European Pain Federation position paper on appropriate opioid use in chronic pain management. Eur J Pain. 2017;21:3–19. doi:10.1002/ejp.970 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113–e88. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Guy GW, Stott CG. The development of Sativex^® — a natural cannabis-based medicine In: Mechoulam R editor. Cannabinoids as Therapeutics. Milestones in Drug Therapy MDT. Birkhäuser Basel;2005:231–263. doi:10.1007/3-7643-7358-X_14 [CrossRef] [Google Scholar]

34. Karst M, Wippermann S, Ahrens J. Role of cannabinoids in the treatment of pain and (painful) spasticity. Drugs. 2010;70:2409–2438. doi:10.2165/11585260-000000000-00000 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153:199–215. doi:10.1038/sj.bjp.0707442 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Devinsky O, Cilio MR, Cross H, et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia. 2014;55:791–802. doi:10.1111/epi.12631 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. McPartland JM, Duncan M, Di Marzo V, Pertwee RG. Are cannabidiol and Δ(9) -tetrahydrocannabivarin negative modulators of the endocannabinoid system? A systematic review. Br J Pharmacol. 2015;172:737–753. doi:10.1111/bph.12944 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Sativex Oromucosal Spray. Summary of product characteristics; April 2019. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/product/602/smpc. Accessed January18, 2020.

39. Mackie K. Cannabinoid receptors: where they are and what they do. J Neuroendocrinol. 2008;20(Suppl 1):10–14. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01671.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Maldonado R, Baños JE, Cabañero D. The endocannabinoid system and neuropathic pain. Pain. 2016;157(Suppl 1):S23–S32. doi:10.1097/j.pain.0000000000000428 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Maccarrone M, Bab I, Bíró T, et al. Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol Sci. 2015;36:277–296. doi:10.1016/j.tips.2015.02.008 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Wilson RI, Nicoll RA. Endocannabinoid signaling in the brain. Science. 2002;296:678–682. doi:10.1126/science.1063545 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Garcia A, Lutz B, Maldonado R, Ozaita A. Cannabinoid modulation of hippocampal long-term memory is mediated by mTOR signaling. Nat Neurosci. 2009;12:1152–1158. doi:10.1038/nn.2369 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Maccarrone M, Guzmán M, Mackie K, Doherty P, Harkany T. Programming of neural cells by (endo)cannabinoids: from physiological rules to emerging therapies. Nat Rev Neurosci. 2014;15:786–801. doi:10.1038/nrn3846 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Hoffman AF, Lupica CR. Synaptic targets of Δ9-tetrahydrocannabinol in the central nervous system. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(8):a012237. doi:10.1101/cshperspect.a012237 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Di Marzo V, Stella N, Zimmer A. Endocannabinoid signalling and the deteriorating brain. Nat Rev Neurosci. 2015;16:30–42. doi:10.1038/nrn3876 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Laprairie RB, Bagher AM, Kelly ME, Denovan-Wright EM. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol. 2015;172:4790–4805. doi:10.1111/bph.13250 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Ibeas Bih C, Chen T, Nunn AV, Bazelot M, Dallas M, Whalley BJ. Molecular targets of cannabidiol in neurological disorders. Neurotherapeutics. 2015;12:699–730. doi:10.1007/s13311-015-0377-3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Zhornitsky S, Potvin S. Cannabidiol in humans-the quest for therapeutic targets. Pharmaceuticals (Basel). 2012;5:529–552. doi:10.3390/ph5050529 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Boswell-Casteel RC, Hays FA. Equilibrative nucleoside transporters – A review. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2017;36:7–30. doi:10.1080/15257770.2016.1210805 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Pérez de Vega MJ, Gómez-Monterrey I, Ferrer-Montiel A, González-Muñiz R. Transient receptor potential melastatin 8 channel (TRPM8) modulation: cool entryway for treating pain and cancer. J Med Chem. 2016;59:10006–10029. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00305 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

52. Leyva-Illades D, Demorrow S. Orphan G protein receptor GPR55 as an emerging target in cancer therapy and management. Cancer Manag Res. 2013;5:147–155. doi:10.2147/CMAR.S35175 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Garcia-Garcia AL, Newman-Tancredi A, Leonardo ED. 5-HT(1A) receptors in mood and anxiety: recent insights into autoreceptor versus heteroreceptor function. Psychopharmacology (Berl). 2014;231:623–636. doi:10.1007/s00213-013-3389-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Burgos CF, Yévenes GE, Aguayo LG. Structure and pharmacologic modulation of inhibitory glycine receptors. Mol Pharmacol. 2016;9:318–325. doi:10.1124/mol.116.105726 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Jiang L, Wang Y, Xu Y, Ma D, Wang M. The transient receptor potential ankyrin type 1 plays a critical role in cortical spreading depression. Neuroscience. 2018;382:23–34. doi:10.1016/j.neuroscience.2018.04.025 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. De Gregorio D, McLaughlin RJ, Posa L, et al. Cannabidiol modulates serotonergic transmission and reverses both allodynia and anxiety-like behavior in a model of neuropathic pain. Pain. 2019;160:136–150. doi:10.1097/j.pain.0000000000001386 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]